当前的位置:首页 > 基础理论 >

第二节 系统性红斑狼疮(Systemic Lupus Erythematosus,SLE)

来源:  时间:2013-11-26 16:32:41 浏览量: 次【字体: 大  :中: : 小 
摘要: 系统性红斑狼疮是一种较常见的累及多系统多器官的自身免疫性疾病,由于细胞和体液免疫功能障碍,产生多种自身抗体。发病机理主要是由于免疫复合物形成。确切病因不明。病情呈反复发作与缓解交替过程。本病以青年女性多见。我国患病率高于西方国家,可能与遗传因素有关。【病因及发病   

系统性红斑狼疮是一种较常见的累及多系统多器官的自身免疫性疾病,由于细胞和体液免疫功能障碍,产生多种自身抗体。发病机理主要是由于免疫复合物形成。确切病因不明。病情呈反复发作与缓解交替过程。本病以青年女性多见。我国患病率高于西方国家,可能与遗传因素有关。

【病因及发病机理】

病因尚不清楚,可能与多种因素有关。

一、遗传 SLE的发病有家族倾向,患者近亲发病率高达5-12%,同卵挛生中发病(69%)远较异卵生为高(3%),抗核抗体在患者家族中阳性率较正常人高。组织兼容复合体抗原(HLA)的研究提示,HLA-A1、B8、B15、B19等表型均在SLE患者中增加。

二、感染 应用电子显微镜观察到,在狼疮肾炎的内皮细胞内有“病毒包涵体”,皮肤、血管内皮、淋巴细胞内也能发现类似的包涵体,某些SLE患者可见麻疹病毒、风疹病毒、腮腺病毒、EB病毒的抗体滴度增高。SLE动物膜型NZB/NZWF小鼠组织中可分离出C型病毒,但在人中未能证实。

三、激素 大部分SLE患者为育龄妇女,男女之比至少为1:7-9。无论男女患者血中雌酮羟基化产物皆增高。

四、环境 日光和紫外光照射能使SLE全身和皮肤症状加重,日光过敏见于20-40%患者。日晒后出现颊、额、颈、胸、手背等处红斑。

五、药物 服用某些药物如普鲁卡因酰胺,肼苯哒嗪可引起药物性狼疮,其症状与自发SLE相似,但血清补体正常,无抗双链DNA抗体和Sm抗体,极少发生肾炎和中枢神经损害,停药后症状和自身抗体消失。药物作为半抗原,引起药物过敏,有加重SLE的可能。

关于SLE的发病机理研究颇多,下列结果均证实该病属体内免疫功能障碍的自身免疫性疾病。

一、SLE患者可查到多种自身抗体 如抗核抗体,抗单链、双链DNa 抗体,抗组蛋白抗体,抗RNP抗体,抗Sm抗体等。以上均属抗细胞核物质(抗原)的抗体。其他尚有抗细胞浆抗原抗体,如抗核糖体抗体,抗血细胞表面抗原的抗体,如抗淋巴细胞毒抗体,抗红细胞抗体,抗血小板抗体等。

二、SLE主要是一种免疫复合物病 这是引起组织损伤的主要机理。在70%患者有或无皮疹的皮肤中能查到免疫复合物沉积。多脏器的损伤也多是免疫复合物沉积于血管壁后引起。在胸水、心包积液、滑液、脑脊液和血液中均能查到免疫复合物。免疫复合物最主要是由DNA和抗DNA抗体形成。

三、免疫调节障碍在SLE中表现突出 大量自身抗体产生和丙种球蛋白升高,说明B细胞高度增殖活跃。T淋巴细胞绝对量虽减少,但T辅助细胞百分比常减少,而T抑制细胞百分比增加,使T4/T8比例失调。近年研究发现,白介素Ⅰ、白介素Ⅱ在SLE中皆减少,α干扰素增多而r干扰素减少或增多。SLE是一种异质性疾病,不同患者的免疫异常可能不尽相同。

【临床表现】

一、全身症状 起病可急可缓,多数早期表现为非特异的全身症状,如发热,尤以低热常见,全身不适,乏力,体重减轻等。病情常缓重交替出现。感染、日晒、药物、精神创伤、手术等均可诱发或加重。

二、皮肤和粘膜 皮疹常见,约40%患者有面部典型红斑称为蝶形红斑。急性期有水肿、色鲜红,略有毛细血管扩张及磷片状脱屑,严重者出现水疱、溃疡、皮肤萎缩和色素沉着。手掌大小鱼际、指端及指(趾)甲周红斑,身体皮肤暴露部位有斑丘疹、紫斑等。出现各种皮肤损害者约占总患病数的80%,毛发易断裂,可有斑秃。15-20%患者有雷诺现象。口腔粘膜出现水泡、溃疡、约占12%。少数患者病程中发生带状疱疹。

三、关节、肌肉 约90%以上患者有关节肿痛,且往往是就诊的首发症状,最易受累的是手近端指间关节,膝、足、髁、腕关节均可累及。关节肿痛多呈对称性。约半数患者有晨僵。X线检查常无明显改变,仅少数患者有关节畸形。肌肉酸痛、无力是常见症状。

四、肾脏 约50%患者有肾脏疾病临床表现,如蛋白尿、血尿、管型尿、白细胞尿、低比重尿、浮肿、血压增高、血尿素氮和肌酐增高等,电镜和免疫荧光检查几乎100%有肾脏病理学异常,依病理特点将狼疮肾炎分为:局灶增殖型(轻型)(FPLN),弥漫增殖型(严重型)(DPLN),膜型(MLN),系膜型(微小变型)(MesLN)。各型的临床、转化、恶化、缓解、预后及死亡率各不相同,详见于表8-2-1。

表8-2-1 狼疮性肾炎的病理类型与临床现象和病程的关系

 FPLNDPLNMLNMesLN
发病半数在SLEG一年后发病大部分在SLE一年内发病,1/5为男性,其他类1/10为男性约半数在SLE一年后发闰发病时可能具有SLE所有特征
临床表现均有蛋白尿,血尿常见,很少有肾病综合征,偶有轻度肾功能不全,无高血压均有蛋白尿、血尿,1/2以上有肾病综合征,最后全有,多数开始有肾功能不全,偶者严重,高血压不少见发作时几全有蛋白尿,半数肾病综合征,最后达到4/5,半数显微镜血尿,发作时偶有高血压及肾功能不全有些患者无肾脏疾病临床表现,另一部分有轻度蛋白尿及/或血尿,偶有轻度肾功能不全,无高血压
缓解约半数蛋白尿减轻,偶尔完全消失1/4病例肾病综合征缓解一年,常可持续缓解1/3病例肾病综合征缓解,常易复发很少转为DPLN轻微尿异常,可发生缓解
转型可转为DPLN亦可转为MLN可转为MesLN(可伴肾小硬化),也可转为MLN而缓解肾病综合征持续时缓解恶化到肾功能不全,缓解时无进行性肾功能不全发展为肾病综合转为DPLN和MLN并不少见
恶化不进展至肾功能不全不缓解者1/2于两年内恶化死亡,常由于SLE加剧、悄毒症、感染而死亡,缓解时不恶化至肾功能不全五年死亡率30%除非转型,否则无病情恶化,继发病程由所转病型之进展而定
死亡率五年死亡率30%二年死亡率53%,五年死亡率71%  

五、心脏 约10-50%患者出现心脏病变,可由于疾病本身,也可能由于长期服用糖皮质激素治疗。心脏病变包括心包炎、心肌炎、心内膜及瓣膜病变等,依个体病变不同,表现有胸闷、胸痛、心悸、心脏扩大、充血性心力衰竭、心律失常、心脏杂音等,少数患者死亡冠状动脉梗塞。

六、肺 肺和胸膜受累约占50%,其中约10%患狼疮性肺炎,胸膜炎和胸腔积液较常见,肺实质损害多数为间质性肺炎和肺间质纤维化,引起肺不张和肺功能障碍。狼疮性肺炎的特征是肺部有斑状浸润,可由一侧转到另一侧,激素治疗能使影消除。在狼疮性肺损害基础上,常继发细菌感染。

七、神经系统 神经系统损害约占20%,一旦出现,多提示病情危重,大脑损害可出现精神障碍,如兴奋、行为异常、抑郁、幻觉、强迫观念、精神错乱等。癫痫样发作。偏瘫及蜘蛛膜下腔出血等较多见,约占神经系统损害的70%,提示病情重,预后不良,脊髓损害发生率约3-4%,临床表现为截瘫、大小便失禁或感觉运动障碍,一旦出现脊髓损害症状,很少恢复。颅神经及周围神经损害约占15%,表现肢体远端感觉或运动障碍。SLE伴神经精神病变者中,约30%有脑脊液异常,表现有蛋白或/和细胞数增加。

八、血液系统 几乎全部患者在某一阶段发生一项或几项血液系统异常,依次有贫血、白细胞减少、血小板减少、血中抗凝物质引起出血现象等,贫血的发生率约80%,正细胞正色素或轻度低色素性。贫血的原因是复合性的,包括肾脏疾病、感染、药物、红细胞生成减慢。骨髓铁利用障碍、溶血等。溶血常属自身免疫性溶血,部分患者Coonb/s试验直接阳性。缺铁性低色贫血多与服阿期匹林或可的松引起隐匿性消化道出血有关。白细胞减少不仅常见,且是病情活动的证据之一。约60%患者开始时白细胞持续低于4.5×109/L,粒细胞和淋巴细胞绝对值均减少。粒细胞减少可能因血中抗粒细胞抗体和免疫复合物在粒细胞表面沉积有关。血中存在抗淋巴细胞抗体导致淋巴细胞(T、B细胞)减少。约50%患者出现血小板减少伴轻重不等的出血倾向,血中有抗血小板抗体和循环免疫复合物固定在血小板表面。继之破坏它,是血小板减少的原因,10%患者血中有抗凝物质,当合并血小板减少或低凝血酶原血症时,可出现出血症状。

九、其他 部分患者在病变活动时出现淋巴结、腮腺肿大。眼部受累较普遍,如结合膜炎和视网膜病变,少数视力障碍。病人可有月经紊乱和闭经。

系统性红斑狼疮临床表现的发生率详见下表。

【实验室检查】

一、一般检查 病人常有贫血,白细胞和血小板减少,或表现为全血细胞减少。血沉常增快。肾损害者有程度不等的尿检查异常,如蛋白尿、血尿。血浆蛋白测定可见球蛋白增高,特别在有肾变性肾炎时,白/球蛋白比例倒置,血胆固醇增高,严重肾损害者血中尿素氮和肌酐升高。

二、免疫学检查 血中存在多种自身抗体是其特点,抗核抗体(ANA)在病情活动时几乎100%阳性。阴性时更换检查方法可能出现阳性,抗核抗体阴性时不能完全排除本病,需结合临床和其他实验室检查资料综合分析。抗双链DNA(ds-DNA)抗体对诊断的特异性较高,但阳性率较低,为40-75%,与疾病活动和肾脏损害密切相关,抗体效价随病情缓解而下降,抗Sm抗体约在30%SLE中呈阳性反,因其特异性高,又称为本病的特异性抗体。对于不典型、轻型或早期病例,按SLE标准不足确诊者,若抗Sm抗体阳性,结合其他表现可确诊。

表8-2-2 系统性红斑狼疮临床表现的发生率Parker,1980

临床表现百分率临床表现百分率
1肌肉关节征象95 (包括卒中,颅神经麻痹,脑体征、舞蹈病、脑膜炎、头痛等) 
 关节痛95 周围神经病变10
 非变形关节炎607肾脏疾病55
 变形关节炎10 局灶性肾小球炎(系膜病变)30
 皮下结节5 弥漫膜型增生型50
 肌肉痛50 膜型20
 肌肉无力40 肾病综合征20
 多发性肌肉炎8 肾衰竭10-20
 骨无菌性坏死58肺部疾病60
2皮肤病损表现80 胸膜病变(炎症)50
 光过敏35 胸膜渗液30
 颊部皮疹10-50 狼疮肺炎10
 秃发35 间质纤维化5
 血管炎(有或无紫癜)209心脏病变50
 雷诺氏现象20 心包炎30
 盘状皮损12 心肌炎8
 毛细血管扩张(各处)5 心内膜炎(Libman-Sacks)10
 毛细血管扩张(甲周)8 充血性心力衰竭(无肾脏病)10
 荨麻疹或血管神经水肿10 传导障碍1
 粘膜溃疡1010消化系统表现45
3发热(无其他原因)80 恶心30
4易疲劳80 厌食40
5血液学/网状内皮系表现85 腹痛25
 贫血<(11g/dl)80 呕吐25
 慢性疾病引起70 肝脏肿大20
 溶血性贫血10 腹水12
 白细胞减少(<4500/cmm)65 腹泻10
 血小板减少(100,000/cmm)15 消化道出血和/或梗死6
 全血减少5 肠穿孔2
 循环血中抗凝物质1011其他 
 伴有临床出血1 血栓性静脉炎9
 脾肿大15 视网膜渗出或出血5
 泛发性淋巴腺病20 结合膜炎10
6神经精神系统病60 干燥综合征10
 行为异常35   
 癫痫大发作25   
 器质性脑综合征20   
 其他中枢神经系统表现15   

狼疮细胞为患者血中白细胞破坏后释放出核物质,与抗核抗体结合后在补体参予下,形成大块包涵体,为中性粒细胞吞噬而形成的细胞。其阳性率为60%左右。活动性病例血清补体C4、C3、CH50有明显下降,当合并狼疮肾炎的尤甚。血中循环免疫复合物可升高。

除上述自身抗体外,SLE患者血中还可检到多种其他自身抗体。

三、免疫病理学检查 肾穿刺之活体组织切片免疫荧光研究提示,免疫球蛋白主要是lgG、lgM伴补体沉积于SLE肾炎的肾中。沉积有三种类型即系膜、内皮下、上皮下。沉积沿肾小球基膜呈颗粒状。系膜型沉积在毛细血管袢之间呈不规则状、均匀链状或颗粒状。20-50%狼疮肾炎者在肾小管基膜和间质中有免疫复合体(IC),并伴显著间质纤维化和单核细胞浸润肾小管损伤。临床表现和尿液异常及肾活检异常之间不完全一致。皮肤狼疮带试验即应用免疫荧光法在患者皮肤的真皮和表皮结合部位,见到免疫球蛋白和lgG、lgM和补体沉积,呈粒状、球状或线状排列成黄绿色荧光带。正常皮肤暴露部,阳性率为50-70%,皮肤病损部可达90%以上,在非暴光部位出现阳性狼疮带试验者多系病情严重,或伴有肾炎、低补体血症及高DNA抗体水平者。

四、其他检查 约20-50%SLE患者类风湿因子阳性。15%患者梅毒血清反应呈假阳性。病情活动期C反应蛋白增加。31%患者血清中可测出冷球蛋白,冷球蛋白多是混合性,代表血中的免疫复合物,含lgG和补体C1、C3及lgM和/或lgA。(实验室检查见表8-2-3)。

表8-2-3 SLE的实验室异常

试验阳性率(%)试验阳性率(%)
间接免疫荧光ANA(包括抗-NP,抗-DNA,抗组氨酸,抗-RNP,抗-Sm)95丙种球蛋白多株性增高(特以lgG) 循环中抗凝物质50
天然DNA抗体65假阳性VDRL10
低补体血症(包括CH50,C10,C4,C2,C3,备解素,因子β80假阳性FTA 贫血10
冷球蛋白35慢性疾病10
Sm或/和RNP抗体67溶血性80
LE细胞60白细胞减少70
抗淋巴细胞抗体70血小板减少10
抗细胞浆抗体25血沉增快65
阳性直接Coomb/s试验65肾功能异常(血肌酐↑,尿异常,24小时尿蛋白↑)15
类风湿因子5080
   60

【诊断】

国际上应用较多的是美国风湿学会1982年提出的分类标准(表8-2-4),国内多中心试用此标准,特异性为96.4%,敏感性为93.1%。我国于1982年由中华医学会风湿病学专题学术会议在北京制定SLE诊断(草案)标准(表8-2-5),二个标准分列于下。

表8-2-4 SLE修定诊断标准(1982年美国风湿病协会)

1.面部蝶形红斑
2.盘状红斑狼疮
3.日光过敏
4.关节炎:不伴有畸形
5.胸膜炎、心包炎
6.癫痫或精神症状
7.口、鼻腔溃疡
8.尿蛋白0.5g/日以上或有细胞管型
9.抗DNA抗体,抗Sm抗体,LE细胞,梅毒生物学试验假阳性
10.抗核抗体阳性(荧光抗体法)
11.抗核性贫血,白细胞减少(4000/mm3以下),淋巴细胞减少(1500/mm3以下),血小板减少(10万/mm3以下)
以上11项中4项或以上阳性者确诊为SLE

表8-2-5 系统性红斑狼疮诊断(参考)标准

一、临床表现①蝶形或盘形红斑。②无畸形的关节炎或关节痛。③脱发。④雷诺氏现象和/或血管炎。⑤口腔粘膜溃疡。⑥浆膜炎。⑦光过敏。⑧神经精神症状。
实验室检查①血沉增块(魏氏法>20/小时末)。②白细胞降低(<4000/mm3)和/或血小板降低(<80,000/mm3)和/或溶血性贫血。③蛋白尿(持续+或+以上者)和/或管型尿。④高丙种球蛋白血症。⑤狼疮细胞阳性(每片至少2个或至少两次阳性)。⑥抗核杭体阳性。
凡符合以上临床和实验室检查6项者可确诊。确诊前应注意排除其他结缔组织病,药物性狼疮症候群,结核病以及慢性活动性肝炎等。不足以上标准者为凝似病例,应进一步作如下实验室检查,满6项者可以确诊:
进一步的实验检查项目:
1.抗DNA抗体阳性(同位素标记DNA放射免疫测定法,马疫锥虫涂片或短膜虫涂片免疫荧光测定法)
2.低补体血症和/或循环免疫复合物测定阳性(如PEG沉淀法),冷环蛋白侧定法,抗补体性测定法等物理及其他免疫化学、生物学方法)
3.狼疮带试验阳性
4.肾活检阳性
5.Sm抗体阳性
临床表现不明显但实验室检查足以诊断系统性红斑狼疮者,可暂称为亚临床型系统性红斑狼疮。

【治疗】

治疗主要着重于缓解症状和阻抑病理过程,由于病情个体差异大,应根据每个病人情况而异。

一、一般治疗 急性活动期应卧床休息。慢性期或病情已稳定者可适当参加工作,精神和心理治疗很重要。病人应定期随访,避免诱发因素和刺激,避免皮肤直接暴露于阳光。生育期妇女应严格避孕。

二、药物治疗

(一)非甾体类抗炎药 这些药能抑制前腺素合成,可做为发热、关节痛、肌痛的对症治疗。如消炎痛对SLE的发热、胸膜、心包病变有良好效果。由于这类药物影响肾血流量,合并肾炎时慎用。

(二)抗疟药 氯喹口服后主要聚集于皮肤,能抑制DNA与抗DNA抗体的结合,对皮疹,光敏感和关节症状有一定疗效,磷酸氯喹250-500mg/d,长期服用因在体内积蓄,可引起视网膜退行性变。早期停药可复发,应定期检查眼底。

(三)糖皮质激素 是目前治疗本病的主要药物,适用于急性或暴发性病例,或者主要脏器如心、脑、肺、肾、浆膜受累时,发生自身免疫性溶血或血小板减少作出血倾向时,也应用糖皮质激素。

用法有两种,一是小剂量,如0.5mg/kg/d,甚至再取其半量即可使病情缓解。二是大剂量,开始时即用10-15mg/d维持。减量中出现病情反跳,则应用减量前的剂量再加5mg予以维持。大剂量甲基强的松龙冲击治疗可应用于暴发性或顽固性狼疮肾炎和有中枢神系统病变时,1000mg/d静脉滴注,3日后减半,而后再用强的松维持。其些病例可取得良好疗效,其副作用如高血压,易感染等应予以重视。

(四)免疫抑制剂 主要先用于激素减量后病情复发或激素有效但需用量过大出现严重副作用,以及狼疮肾炎,狼疮脑病等症难以单用激素控制的病例。如环磷酰胺.15-2.5mg/kg/d,静脉注射或口服,或200mg隔日使用。毒副作用主要是骨髓抑制、性腺萎缩、致畸形、出血性膀胱炎、脱发等。应当注意的是,细胞毒药物并不能代替激素。

(五)其他药物 如左旋咪唑,可增强低于正常的免疫反应,可能对SLE患者合并感染有帮助。用法是50mg/d,连用三天,休息11天。副作用是胃纳减退,白细胞减少。

抗淋巴细胞球蛋白(ALG)或抗胸腺细胞球蛋白(ATG)是近年大量用于治疗重症再障的免疫抑制剂,具有较高活力的T淋巴细胞毒性和抑制T淋巴细胞免疫反应的功能,一些医院用于治疗活动性SLE,取得满意疗效。用法是20-30mg/kg/d,稀释于250-500ml生理盐水,缓慢静脉滴注,连用5-7天,副作用是皮疹、发热、全身关节酸痛、血小板一过性减少和血清病。若同时加用激素可使之减轻。

(六)血浆交换疗法 通过去除病人血浆,达到去除血浆中所含免疫复合物、自身抗体等,后输入正常血浆。效果显著,但难持久,且价格昂贵,适用于急重型病例。

【预后】

预后与个体的临床经过有关,急性型起病急重,多种脏器受累,发展迅速,预后差。亚急性型起病缓慢,虽也有多种脏器受损,但病程反复迂延,时轻时重,慢性型起病隐袭。病变多只局限于皮肤,内脏累及小,进程缓慢,预后良好。60年代病死率约30%,70年代病死率虽无明显下降,但5年生存率已有近上升,80年代由于早期病例及时诊断和治疗方法的改进,病死率已下降到20%以下。死亡病例中,与SLE本身有关的约50%,尤以各种继发性感染如肺炎和败血症为多,皮质激素治疗引起的上消化道出血和胃肠道穿孔也是死亡原因之一。