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光动力疗法肿瘤杀伤机制及在肿瘤治疗中的优势

来源:  时间:2013-06-10 21:55:00 浏览量: 次【字体: 大  :中: : 小 
摘要:   光动力疗法(photodynamic therapy,PDT)自1903年第一次运用于临床治疗至今,目前已成为肿瘤治疗的新方法并为骨肿瘤的治疗提供了一种新   

  光动力疗法(photodynamic therapy,PDT)自1903年第一次运用于临床治疗至今,目前已成为肿瘤治疗的新方法并为骨肿瘤的治疗提供了一种新思路,它所具有的卓越临床疗效及安全性使之成为肿瘤研究及治疗领域的热点。本文对PDT在骨与软组织肿瘤基础及临床研究方面的最新进展做一简要综述。

  光动力疗法的肿瘤杀伤机制及在肿瘤治疗中的优势

  主要包括光敏剂及特定波长的光照两个因素。静脉注射光敏剂能特异性地聚集于肿瘤组织中而在正常组织中聚集的极少,在适当波长的光照下,吸收特定波长的光谱分子而转变为激发态,通过I、II型光化学反应产生活性氧(ROS),在光敏剂聚集的细胞中发生光破坏,达到杀伤肿瘤细胞效应[1]。PDT抗肿瘤效应主要通过[2]:(1)对肿瘤细胞的直接杀伤作用;(2)破坏肿瘤血管供应,PDT作用于肿瘤组织的血管,造成血管收缩、血小板聚集、血流减慢,使肿瘤组织水肿、缺氧、缺血,从而杀伤肿瘤细胞;(3)免疫调节作用。PDT能引起细胞以凋亡、坏死和自噬三种不同形式的死亡,其抗肿瘤效应主要是通过诱导肿瘤细胞凋亡而产生的。线粒体介导(也称内部通路)和死亡受体介导(也称外部通路)的凋亡是两个主要的凋亡通路[3]。大量研究主要集中于PDT后线粒体介导的细胞凋亡通路,其机制主要是:光敏剂聚集于线粒体中,光照后产生的ROS使线粒体膜电位(ΔΨm)去极化,线粒体膜的稳定性降低、膜通透性增高。同时,内膜可释放凋亡前体蛋白,最终引发细胞色素C释放入胞质,启动并执行细胞凋亡事件发生[4]。PDT与手术、放疗和化疗等传统治疗模式相比具有微创、毒副作用小、选择性地杀伤肿瘤组织而极少损伤周围正常组织等特点,同时与手术、化疗及放疗等协同作用也可缩小手术的范围、改善手术的愈合、降低肿瘤复发率及保留更好的肢体功能等。近年来,它已广泛用于皮肤癌、头颈部肿瘤、肺癌及乳腺癌等恶性肿瘤的治疗[5]。多个医学中心二期临床实验研究证实,PDT对早期原发性及复发性头颈部肿瘤和头颈部恶性肿瘤姑息性治疗都取得良好的效果,581例患者中462例(89.1%)获得了良好的临床效果,联合手术治疗也显著延长患者中位生存期[6]。

  光动力疗法在骨肿瘤基础研究中的最新进展

  卟啉类及其衍生物(如HpD)是第一代被FDA批准运用于临床研究及治疗的光敏剂。随着PDT在肿瘤治疗上体现出的优越性,越来越多光敏剂被批准运用于临床治疗。目前,第三代光敏剂开始渐渐运用于骨肿瘤临床治疗,与第一代光敏剂相比,能更特异的聚集于肿瘤组织内、活性氧产出率高和毒副作用小等优点。光源也由穿透深度低的普通光源发展到现在的X射线和光纤传导的激光等,这类光源有更强的靶向性和穿透深度等特点。随着光敏剂及激光不断改造及研发,国内外研究者们也开始在PDT骨与软组织肿瘤的治疗上做大量的基础研究。研究已证实:PDT在体外实验中可显著诱导骨肿瘤细胞凋亡,同时发现PDT介导的细胞杀伤作用与光敏剂、激光密切相关,呈现出光敏剂浓度及激光能量密度依赖性。Reidy等[7]用mTHPC-PDT处理人骨肉瘤143B细胞发现PDT可显著抑制细胞增殖能力,其凋亡是依赖于Caspase通路的激活。在体内实验研究中研究者们发现PDT可有效降低肿瘤局部复发率及其他部位转移率。在AO-PDT运用于人骨肉瘤临床治疗前,研究人员用手术切除联合AO-PDT治疗鼠骨肉瘤取得了良好的效果:肉眼及显微刮除后联用AOPDT可显著抑制局部复发,单纯切除组(80%)比AOPDT联合手术切除组(23%)局部复发率明显增高[8]。用PDT和ATX-S10.Na (II)治疗滑膜肉瘤SYO-1细胞裸鼠移植瘤模型,发现可有效治疗滑膜肉瘤,尤其能减少手术边缘肿瘤残留及保护解剖结构[9]。在转移性骨肿瘤及骨肿瘤肺转移研究中也发现,PDT可有效杀伤转移性骨肿瘤细胞。体外实验中,PDT在降低局部复发率及远隔肺转移、改善转移性骨肿瘤骨结构的完整性和稳定性也有显著的效果[10-11]。

  光动力疗法在原发及继发性骨肿瘤治疗中的运用

  传统的骨与软组织肿瘤治疗方法是对包括正常组织在内的肿瘤进行广泛切除,再通过瘤体灭活再植术及各种人工假体置换术如内镜置管术、自体骨移植及异体骨移植等方法进行保肢治疗,这样虽然可大大降低局部复发率,延长患者中位生存期,但如果肿瘤邻近重要的血管、神经、关节,术后肢体功能并不能达到令人满意的结果。术后的辅助化疗常因化疗药物靶向性不强、间叶组织肿瘤不敏感等原因导致治疗后复发率、致残率和转移率较高。

  近年来,PDT作为一种全新的辅助及姑息性治疗方法已广泛运用于实体肿瘤的治疗并取得了良好的效果[5]。目前,美国、法国、德国和日本等国家已先后批准PDT运用于肿瘤治疗,也促进了手术联合PDT在治疗恶性骨与软组织肿瘤临床上的研究。首先,微创手术切除肿瘤组织并在手术区域内加入光敏剂进行孵育,荧光显微镜对光敏剂进行激发使其发射荧光,由于光敏剂在正常组织中聚集的极少而主要聚集于肿瘤组织中使得我们可在荧光显微镜下对残存的肿瘤组织进行进一步切除,最后残存的肿瘤细胞再通过PDT进行杀伤[12]。手术联合PDT在降低局部复发率、延长患者中位生存期及维持患者良好肢体功能等方面具有显著的效果。Matsubara等[13]在18例前臂骨肉瘤治疗研究中,8例给予手术联合PDT,10例患者给予手术广泛切除并重建。结果发现:手术联合PDT组与传统治疗组局部复发率分别为12.5%和20%、DASH致残评分为3.9和21、5年存活率分别为100%和90%。Nakamura等[14]手术联合PDT治疗26例软组织肉瘤,结果显示:局部复发率为7.7%、5年存活率为88%,经ISOLS标准评定所有患者肢体功能达到100%。

  骨肿瘤一般位于较深的区域而普通光源的渗透深度极其有限,严重限制了PDT在骨肿瘤治疗中的运用。渗透能力更强的X射线开始替代普通光源运用于PDT。虽然X射线比普通光源对正常组织有更大的损害,但它能达到更深的部位,对于晚期肿瘤患者的姑息性治疗及术后继续给予PDT治疗带来了可能。有研究表明低剂量X射线作为PDT的光源,它对体外培养的骨肿瘤细胞及体内骨肿瘤有着与PDT相同的抗肿瘤机制[15]。Kusuzaki等[16]纳入10例恶性骨肿瘤患者,5例进行手术联合PDT,其余5例用肿瘤切除联合PDT处理后关闭手术切口并用5-Gy射线照射,随访24-48个月。结果发现:5例手术联合PDT组仅有1例复发,而手术联合PDT并加用5-Gy射线组患者未见复发,9例患者都保持了良好的肢体功能且未发生局部或全身并发症。

  光动力疗法在转移性骨肿瘤中的运用

  骨转移性恶性肿瘤常发生于中老年人,主要分为成骨性、溶骨性及混合性。脊柱为转移性骨肿瘤最好发部位,所引起的并发症亦最严重,如:肿瘤压迫脊髓或神经根出现的截瘫或神经根痛及感觉、运动障碍等。转移性脊柱肿瘤由于其结构的复杂性需要一种全新的治疗方法以降低肿瘤复发风险及保持脊柱结构的稳定性。目前,转移性脊柱肿瘤的治疗主要通过双磷酸盐类(Bisphosphonates,BPs)、手术、放化疗等方法,虽然在一定程度上可减轻骨痛并保持一定的结构完整性,但在高级别肿瘤上并不能提供长期的生活质量。PDT作为一种微创治疗方法在前期基础及临床研究中都显现出良好的治疗效果:既有显著的抗肿瘤效应又可改善脊柱功能。Wise-Milestone等[17]用乳腺癌细胞(MT-1)建立溶骨性脊柱肿瘤鼠模型及用前列腺癌细胞(Ace-1)建立混合性脊柱肿瘤鼠模型,肿瘤经PDT治疗后发现:PDT组肿瘤体积变小,破骨性骨吸收被抑制,脊柱结构保持良好;未处理组则出现大面积的溶骨性破坏及新骨形成,脊柱功能及机械性能下降。PDT可显著增加骨基质成分及骨小梁厚度并降低骨小梁分离。Won等[18]BPs联合PDT治疗转移性脊柱肿瘤和单纯用BPs和PDT相比,骨结构特性得到了更明显的改善:骨体积增大(76%)、骨小梁增厚(26%)、骨小梁增加(43%)、骨小梁密度增加(85%)、骨小梁间隙变小(52%);损伤性机械性能实验也发现BPs联合PDT治疗组脊柱更加强韧,机械性能恢复到无肿瘤水平。

  问题及展望

  近年来,骨与软组织肿瘤的基础研究及临床治疗已取得了巨大的进展,但很多患者就诊时肿瘤体积往往巨大,完整切除已相当困难。尤其在肿瘤靠近重要血管、神经及关节时,广泛切除将严重影响患者肢体功能。PDT作为一种微创、高选择性的肿瘤治疗方法势必在骨肿瘤保肢治疗及降低局部复发率方面起到重要作用。研制渗透深度及穿透能力更强的光源及选择性更强的光敏剂都将是我们未来工作的重点。PDT的卓越临床疗效及安全性必将成为实体性肿瘤重要治疗方法。