《滑头鬼之孙》以现代日本为舞台，讲述奴良陆生这个看似平凡的中学生，背负着大妖怪“滑头鬼”血脉的成长故事。他的祖父是统领百鬼夜行的妖怪总大将，而陆生只继承了四分之一的妖怪血统，白天是普通少年，夜晚则可能显现出妖怪的姿态。

陆生被“奴良组”众妖怪尊称为少主，亲信及川冰丽始终守护在他身边。但他内心抗拒妖怪身份，只想与同班同学家长加奈过上普通人类的生活，更不愿接任奴良组三代目之位。然而妖怪世界的冲突不断侵入他的日常，旧日恩怨与新的威胁接踵而至。

作品围绕陆生在人类与妖怪两个世界之间的挣扎展开，既有百鬼夜行的热血战斗，也有青春校园的细腻情感。随着剧情推进，陆生逐渐直面自己的血脉，在守护重要之人的过程中，一步步走向属于他的宿命。