《尖叫皇后第一季》将恐怖与黑色幽默巧妙融合，故事围绕华莱士大学内一个虚构的Kappa女生联谊会展开。1995年，一场意外导致一名成员死亡，事件被掩盖后草草收场。二十年后，新学年开始，联谊会迎来新一批入会者，其中一名新生被提名为主席候选人，却意外卷入连环死亡事件。

随着一桩桩命案接连发生，昔日被掩埋的秘密逐渐浮出水面。一个戴着红色恶魔面具的神秘人开始对联谊会成员展开报复，每一名受害者都与当年的旧案有着千丝万缕的联系。幸存者们不得不一边维持光鲜的社交形象，一边在猜忌与恐惧中寻找真凶。

剧集以夸张的表演和快节奏的反转，讽刺了校园精英文化中的虚伪与残酷，同时通过多重视角不断抛出新的嫌疑对象，让观众在尖叫与笑声中猜测谁才是真正的凶手。